اطلاعات دارویی والبنازین

مکانیسم عمل والبنازین در درمان دیسکینزی تاخیری مشخص نیست، اما تصور می شود که در مهار برگشت پذیر حمال 2 مونوآمین عروقی (VMAT2)، که مسئولیت برداشت مونوآمین ها از سیتوپلاسم و انتقال به وزیکول سیناپسی جهت نگهداری و آزادسازی را دارد، عمل می کند.

والبنازین با جلوگیری از ذخیره شدن مونوآمین نوروترنسمیتر ها در وزیکول های سیناپسی، آنها را از دسترس خارج می کند. اعتقاد بر اینست که این می تواند دلیل پنهان اثر درمانی این دارو در دیسکینزی تاخیری باشد اگرچه مکانیسم دقیق آن هنوز مشخص نشده است.

جذب:
فراهمی زیستی: حدود 49 %
زمان اوج پلاسما: 0.5-1 ساعت (دارو) و 4-8 ساعت (متابولیت فعال)
حالت پایدار: 1 هفته

توزیع:
اتصال به پروتئین: بیشتر از 99% (دارو) و حدود 64% (متابولیت فعال)
حجم توزیع: 92 لیتر

متابولیسم:
در مصرف خوراکی، به شدت توسط والین استر ها به متابولیت فعالش هیدرولیز می شود و از طریق متابولیسم اکسیداتیو نیز توسط CYP3A4/5 به والبنازین مونواکسید و سایر متابولیت هایش تبدیل می شود.
alpha-HTBZ که متابولیت فعالش است، نیز توسط CYP2D6 بیشتر متابولیزه می شود.

حذف:
نیمه عمر: 15-22 ساعت (دارو و متابولیت فعالش)
کلیرانس تام پلاسما: 7.2 لیتر در ساعت

دفع:
ادرار: 60%
مدفوع: 30 %
کمتر از 2% بصورت والبنازین تغییر نکرده یا متابولیت فعالش

40 میلی گرم خوراکی روزانه تا یک هفته، سپس افزایش دوز به 80 میلی گرم خوراکی روزانه

تغییرات دوز:
القاکنندگان قوی CYP3A4: تجویز همزمان توصیه نشده است.
مهار کنندگان قوی CYP3A4: در تجویز همزمان، دوز والبنازین به 40 میلی گرم روزانه کاهش یابد.
مهار کنندگان قوی CYP2D6 یا متابولیزه کننده های ضعیف مشخص CYP2D6: در تجویز همزمان، دوز کاهش یابد.

نارسایی کبدی: در صورتی که متوسط رو به شدید است (Child-Pugh: 7-15): بیشتر از 40 میلی گرم روزانه استفاده نشود.

کاربامازپین , وندتانیب , سافینامید , دولاسترون , دوفتیلید , بپریدیل , بوپروپیون + نالترکسون , گرپافلوکساسین , هالوفانترین , میبفرادیل , کوبیسیستات , دلاویردین , لوماکافتور / ایواکافتور , داکومیتینیب

احتیاطات:
ممکن است باعث خواب آلودگی شود، به بیماران هشدار دهید که از کارهای نیازمند هوشیاری (مثل رانندگی یا کار با ماشین آلات خطرناک) تا زمانی که از تاثیر دارو روی خودشان مطمئن نشده اند، پرهیز کنند.

در تجویز دارو برای افراد متابولیزه کننده ضعیف CYP2D6، مواجهه ی بیشتر(Cmax و AUC) با متابولیت فعال پیش بینی می شود و افزایش مواجهه با متابولیت فعال ممکن است ریسک عوارض جانبی را در پی داشته باشد که کاهش دوز در این مورد توصیه می شود.

طولانی شدن QT:
ممکن است باعث افزایش فاصله ی QT شود، اگرچه مقدار طولانی شدن آن در دوز های معمول، از نظر بالینی زیاد نیست.
در مصرف همزمان با مهارکنندگان قوی CYP2D6 یا CYP3A4 یا بیماران با ضعف متابولیسم CYP2D6، غلظت والبنازین ممکن است افزایش یابد و باعث افزایش زیاد فاصله ی QT شود.
از تجویز در بیماران مبتلا به سندرم مادرزادی QT طولانی یا آریتمی مرتبط به QT طولانی، خودداری شود.
در بیماران در معرض خطر افزایش QT، فاصله ی QT را قبل از افزایش دوز بررسی کنید.

مروری بر تداخلات دارویی:
مهارکنندگان MAO:
از مصرف همزمان پرهیز کنید، مصرف همزمان ممکن است غلظت مونوآمین نوروترنسمیتر ها در سیناپس ها را زیاد کند که بالقوه می تواند منجر به افزایش ریسک عوارض جانبی (مثل سندرم سروتونینی) یا کاهش اثرات درمانی والبنازین شود.

مهارکنندگان قوی CYP3A4:
دوز والبنازین را کاهش دهید، مصرف همزمان، مواجهه با والبنازین (Cmax و AUC) و متابولیت فعالش را در مقایسه با تجویز تنهای والبنازین افزایش می دهد.

مهارکنندگان قوی CYP2D6:
بر اساس تحمل بیمار، دوز والبنازین را کاهش دهید، مصرف همزمان مواجهه با متابولیت فعال والبنازین (Cmax و AUC) را در مقایسه با مصرف تنهای والبنازین افزایش می دهد.

القاکنندگان قوی CYP3A4:
مصرف همزمان توصیه نمی شود، مصرف همزمان مواجهه ی سیستمیک با والبنازین و متابولیت فعالش را کاهش می دهد، بنابراین کارایی دارو کم می شود.

دیگوکسین:
مصرف همزمان، مدیریت مقدار دیگوکسین را به دلیل مهار P-gp، افزایش می دهد. در صورت تجویز همزمان باید سطح دیگوکسین پایش شود و درصورت لزوم تنظیم دوز دیگوکسین در دستور کار قرار گیرد.

عوارض جانبی:
خواب آلودگی، عوارض آنتی کولینرژیک، اختلالات تعادلی/افتادن، سردرد، آکاتیزی، استفراغ، تهوع، آرترالژی، ازدیاد حساسیت، طولانی شدن QT، بثورات

تداخلات دارویی:
منع مصرف: deutetrabenazine و tetrabenazine
تداخل جدی، از جایگزین استفاده کنید:
abametapir, amobarbital, apalutamide, atazanavir, butalbital,  carbamazepine, chloramphenicol, cobicistat, dabrafenib, dacomitinib, dexamethasone, enzalutamide, eslicarbazepine acetate, fosphenytoin, givosiran, iobenguane I 131, isocarboxazid, ivosidenib, linezolid, lumacaftor/ivacaftor, methylene blue, mifepristone, mitotane, nevirapine, oxcarbazepine, pentobarbital, phenelzine, phenobarbital, phenytoin, primidone, rasagiline, ribociclib, rifabutin, rifampin, rifapentine, safinamide, secobarbital, selegiline, selegiline transdermal, St John's Wort, tranylcypromine, tucatinib, voxelotor
در تجویز همزمان به دقت مانیتور کنید:
bupropion, chlorpromazine, cinacalcet, clarithromycin, cobicistat, cocaine, conivaptan, darunavir, dexmedetomidine, duvelisib, elagolix, elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF, encorafenib, fedratinib, fluoxetine, fosamprenavir, grapefruit, idelalisib, imatinib, indinavir, isoniazid, istradefylline, itraconazole, ketoconazole, lofexidine, lopinavir, lorcaserin, nefazodone, nelfinavir, nicardipine, paroxetine, posaconazole, quinidine, remimazolam, ritonavir, rolapitant, rucaparib, saquinavir, stiripentol, tazemetostat, tecovirimat, terbinafine, tipranavir, voriconazole

موارد منع مصرف:
بیماران با سابقه ی ازدیاد حساسیت به دارو یا ترکیبات فرمولاسیون

اطلاعات محدودی پیرامون مصرف این دارو در خانم های باردار وجود دارد.
بر اساس مطالعات حیوانی، ممکن است آسیب به جنین ایجاد کند، خانم های باردار را از این خطر آگاه کنید.

مطالعات حیوانی:
تجویز این دارو به رت های باردار طی ارگانوژنز از طریق شیردهی با دوز هایی کمتر از ماکزیمم دوز انسانی 80 میلی گرم روزانه بر اساس mg/m²، باعث افزایش جنین های مرده و مرگ و میر توله ها پس از زایمان شد.
با این حال، در تجویز خوراکی به رت ها و خرگوش ها طی ارگانوژنز و دوز هایی بترتیب تا حدود 1.8-24 برابر ماکزیمم دوز انسانی، هیچ گونه ناهنجاری مشاهده نشد. 

مشخص نیست که آیا در شیر انسان حضور دارد یا نه.

در پی مصرف خوراکی دوز هایی معادل 0.1-0.2 برابر MRHD بر اساس mg/m²، والبنازین و متابولیت هایش در شیر رت شیرده، در غلظت هایی بالاتر از پلاسما شناسایی شده اند.

بر اساس یافته های حیوانی مبنی بر افزایش مرگ و میر در جنین ها و نوزادان، به خانم های شیرده توصیه می شود که در طی درمان و تا 5 روز پس از آخرین دوز به نوزاد خود شیر ندهند. 

تترابنازین