اطلاعات دارویی دابرافنیب

دابرافنیب یک مهار کننده خوراکی پروتئین B-raf (BRAF) با فعالیت ضدنئوپلاستیک است. دابرافنیب  به طور انتخابی به B-raf متصل می شود و آن را مهار می کند که موجب مهار  تکثیر سلول های توموری حاوی جهش ژن BRAF می شود.
B-raf متعلق به خانواده raf / mil از پروتئین کینازهای سرین / ترئونین پروتئین است و نقش مهمی در تنظیم کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی/MAP کیناز ایفا می کند که ممکن است به خاطر جهش های ژن BRAF دائما فعال باشند.

دابرافنیب موجب مهار کیناز فسفریله تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) می شود. این با کاهش در تکثیر سلولی همراه است. علاوه بر این، در عرض 24 ساعت پس از تجویز، میانجی های پایین دست مسیر MAPK هم مهار شدند.

- فراهمی زیستی: 95٪

- زمان رسیدن به حداکثر غلظت پلاسمایی: 2 ساعت

- غذا با کالری بالا باعث کاهش AUC به میزان 31٪، C max به میزان 51٪ و تاخیر 3.6 ساعت در Tmax در مقایسه با حالت ناشتا می شود.

اتصال به پروتئین: 99.7٪

حجم توزیع: 70.3 لیتر

متابولیسم

عمدتا توسط CYP2C8 و CYP3A4 برای ایجاد هیدروکسی دابرافنیب

هیدروکسی دابرافنیب سپس از طریق CYP3A4 اکسیده می شود تا کربوکسی دابرافنیب را تشکیل دهد و متعاقبا در صفرا و ادرار دفع شود

کربوکسی دابرافنیب دکربوکسیله می شود تا دزمتیل دابرافنیب را ایجاد کند، دزمتیل دابرافنیب ممکن است از روده دوباره بازجذب شود

- دزمتیل دابرافنیب توسط CYP3A4 به متابولیت های اکسیداتیو متابولیزه می شود

- نیمه عمر: 8 ساعت (داروی اصلی)؛ 10 ساعت (هیدروکسی-دابرافنیب)؛ 21-22 ساعت (کربوکسی و دزمتیل-دابرافنیب)

- کلیرانس: 17 لیتر / ساعت (تک دوز)؛ 34.4 لیتر / ساعت (پس از دوهفته دوز دوبار در روز)

- دفع: 71٪ مدفوع؛ 23٪ ادرار (فقط به صورت متابولیت)

سرطان ریه , سرطان پوست

بزرگسالان

ملانوم

- موتاسیون ها باید با تست مورد تایید FDA مشخص شود.

- موتاسیون مثبت BRAF V600E مقاوم یا ملانوم متاستاتیک

150 میلی گرم خوراکی دوبار در روز

تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل ادامه دهید.

موتاسیون مثبت BRAF V600E یا V600E مقاوم یا ملانوم متاستاتیک

150 میلی گرم خوراکی دوبار در روز همراه با 2 میلی گرم ترامتینیب خوراکی یک بار در روز

تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل ادامه دهید.

درمان کمکی ملانوم با موتاسیون مثبت BRAF V600E یا V600E

150 میلی گرم خوراکی دوبار در روز همراه با 2 میلی گرم ترامتینیب خوراکی یک بار در روز

تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل تا 1 سال ادامه دهید.

سرطان ریه سلول های غیرکوچک

150 میلی گرم خوراکی دوبار در روز همراه با 2 میلی گرم ترامتینیب خوراکی یک بار در روز

تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل ادامه دهید.

سرطان تیروئید

150 میلی گرم خوراکی دوبار در روز همراه با 2 میلی گرم ترامتینیب خوراکی یک بار در روز

تا عود بیماری یا سمیت غیرقابل تحمل ادامه دهید.

کودکان

ایمنی و کارایی تایید نشده است.

ندارد

یبوست , سردرد , سرفه , درد عضلانی , درد مفصل , پانکراتیت , آلوپسی , افزایش آلکالین فسفاتاز , راش , هایپرگلایسمی , کمردرد , نازوفارنژیت ( التهاب بینی و گلو) , هایپوناترمی , هایپوفسفاتمی , هایپرفسفاتمی

کارسینوما سلول سنگفرشی پوستی، هایپرکراتوزیس، حساسیت شدید به صورت راش تاول دار، نفریت بینابینی، سندرم اریترودیستزیا پالمار-پلنتار، پاپیلوما

اسپارفلوکساسین , روفلومیلاست , جفیتینیب , بوپروپیون + نالترکسون , اکس کاربازپین , بوسنتان , پریمیدون , تنوفوویر , جم فیبروزیل , دفلازاکورت , ترابکتدین , ونتوکلاکس , کوبیمتینیب , پالبوسیکلیب , کاریپرازین , آپرمیلاست , کابوزانتینیب , الویتگراویر , سونیدگیب | sonidegib , استری پنتول , کوبیسیستات , دلاویردین , سوفوسبوویر و ولپاتاسویر , نراتینیب , ریوسیگوآت , کونیواپتان , ایکسازومیب , الیگلوستات , دوراویرین , نیکاردیپین , فوستاماتینیب , اتراویرین , فوس فنی توئین , امتریسیتابین , سکوباربیتال , کوپانلیسیب , بریگاتینیب , تیپراناویر , پاریتاپرویر , مفلوکین , پانوبینوستات , ریبوسیکلیب , سریتینیب , اسلی کاربازپین استات , پالونوسترون , داسابوویر , پنتوباربیتال , ایوابرادین , نلفیناویر , فوسامپرناویر , افاویرنز , نویراپین , ایندیناویر , ریتوناویر , پالیفرمین , لوپیناویر , سوفوسبوویر , ریفابوتین , ریفاپنتین , داروناویر , پرازی کوانتل , نفازودون , ریفامپین , سورافنیب , کاربامازپین , کلاریترومایسین , انزالوتامید , داکلاتاسویر , تاسیملتئون , ابماسیکلیب , لوماکافتور / ایواکافتور , گلاسدگیب , ترامتینیب , الباسویر/گرازوپرویر , تمسیرولیموس , کلرازپات , پکسیدارتینیب , تزاکافتور/ایواکافتور , اپاداسیتینیب , کانابیدیول , تالازوپاریب , رولاپیتانت , وکسلوتور , توکاتینیب , نتوپیتانت , کپماتینیب

الباسویر/گرازوپرویر، لورلاتینیب، نالوکسگول، امبیتاسویر، دوولیزیب، اردافیتینیب، گلاسدگیب، ایووزیدنیب، لاروترکتینیب، میدوستارین، نالدمدین، نتوپیتنت، الاپاریب، کوئیتیاپین، ریتوناویر، رولاپیتانت، ساکوئیناویر، سیپونیمود، سولفیسوکسازول، تالازوپاریب، تزاکافتور، ولبنازین، ووراپاکسار

*افزایش شیوع کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی، کراتوآسانتوما و ملانوم جدید؛ ارزیابی های پوستی را قبل از شروع درمان ، هر 2 ماه در حین درمان و تا 6 ماه پس از قطع انجام دهید.

*مهارکننده های BRAF ممکن است موجب فعالسازی دوگانه سیگنالینگ MAP-kinase و افزایش تکثیر سلولی در سلول های با BRAF وحشی شود. شواهد وضعیت جهش BRAF V600E قبل از شروع تأیید کنید.

*بر اساس مکانیسم عمل، دابرافنیب می تواند رشد و توسعه بدخیمی ها را با فعال سازی RAS را از طریق جهش یا مکانیسم های دیگر پیش ببرد.

*در صورت بروز تب> 101.3 درجه فارنهایت یا تب پیچیده درمان را قطع کنید،  در صورت استفاده همزمان با ترماتینیب، شیوع و شدت تب افزایش می یابد.

*خونریزی، از جمله خونریزی های شدید، می تواند زمانی که در ترکیب با ترماتینیب استفاده می شود رخ دهد؛ درمان را به طور دائمی برای تمام رویدادهای خونریزی درجه 4 و برای هر رویداد خونریزی درجه 3 که بهبود نمیابد قطع کنید و اگر بهبود یافت با دوز کمتری مجددا شروع کنید.

*ترومبوآمبولی وریدی ممکن است در استفاده همزمان با ترماتینیب رخ دهد.

هیپرگلیسمی گزارش شده است؛ سطح گلوکز سرمی را در بیماران مبتلا به دیابت یا هیپرگلیسمی نظارت کنید.

*خطر ابتلا به كارديوميوپاتي در استفاده تکی يا همراه با ترامتينيب وجود دارد؛ بعد از یک ماه درمان و سپس  هر 2-3 ماه LVEF ارزیابی شود. درمان را در کاردیومیوپاتی علامت دار یا اختلال عملکرد بطن چپ بدون علامت> 20٪ از حد پایه که زیر سطح حدپایینی آزمایشگاهی است (LLN) قطع کنید؛ درمان با همین دوز را هنگام بازیابی عملکرد قلبی به حداقل LLN آزمایشگاهی برای LVEF و کاهش مطلق 10% نسبت به حد پایه ادامه دهید.

*التهاب مشیمیه، التهاب عنبیه و جدایی اپی تلیال رنگدانه دار شبکیه (RPED) گزارش شده است. بر بیماران به صورت منظم برای علائم بینایی نظارت کنید.

*خطر سمیت پوستی جدی از جمله بثورات پوستی، درماتیت، بثورات آکنه مانند، سندرم اریترودیستزیا پالمار-پلنتار و اریتم

*حاوی قسمت سولفونامید است که خطر آنمی همولیتیک را در بیماران با نقص G6PD افزایش می دهد.

*طبق مکانیسم عمل، دابرافنیب می تواند آسیب جنینی ایجاد کند؛ به زنان بارور پتانسیل آسیب به جنین را اطلاع دهید.

مرور کلی تداخلات دارویی

• دابرافنیب ممکن است اثر ضد بارداری های هورمونی کاهش دهد و باید از روش های پیشگیری از بارداری دیگر استفاده کرد.
• مصرف همزمان با مهارکننده های یا القاء کننده های قوی CYP3A4 یا CYP2C8 توصیه نمی شود.
• داروهایی که PH معده را افزایش می دهند، ممکن است باعث کاهش غلظت دابرافنیب شود.

• دابرافنیب برخی از ایزوآنزیم های CYP را مهار می کند؛ مصرف همزمان با داروهایی که سوبسترا حساس CYP3A4، CYP2C8، CYP2C9، CYP2C19 یا CYP2B6 هستند، ممکن است منجر به از دست دادن کارایی این داروها شود.

• به همه ی متخصصان مراقبت های سلامتی خود بگویید که این دارو را مصرف می کنید. این شامل پزشکان، پرستاران، داروسازان و دندانپزشکان شما می شود.
• گاهی اوقات، دابرافنیب با ترامتینیب مصرف می شود. اگر شما دابرافنیب را با ترامتینیب مصرف می کنید، مطمئن شوید که از عوارض جانبی هر دو آگاهی دارید. هنگامی که این داروها با هم مصرف می شوند، خطر بروز عوارض جانبی خاصی وجود دارد. این عوارض جانبی می تواند بسیار بد و گاهی مرگبار باشد. شامل خونریزی، خونریزی در مغز، لخته های خونی، مشکلات چشمی، تب، مشکلات قلبی (مانند نارسایی قلب)، قند خون بالا، سرطان های دیگر و مشکلات پوستی است. با پزشک خود در مورد احتمال عوارض جانبی داروهای خود صحبت کنید.
• پوست خود را بررسی کنید. اگر تغییرات پوستی مثل یک زگیل جدید، درد پوستی یا برآمدگی سرخ مایل به قرمز دارید که خونریزی می کند یا خوب نمی شود یا تغییر رنگ یا اندازه یک خال را به پزشک خود اطلاع دهید.
• عملکرد خونی را طبق دستور پزشک بررسی کنید. با پزشک خود صحبت کنید.
• اگر قند خون بالا دارید (دیابت)، با پزشک خود صحبت کنید. این دارو ممکن است قند خون را افزایش دهد.
• قند خون را طبق دستور پزشک بررسی کنید.
• ایجاد راش با مصرف دابرافنیب شایع است اما ممکن است سایر واکنش های پوستی هم رخ دهد. گاهی اوقات این راش ها و واکنش های پوستی می تواند بسیار بد باشد و نیاز به درمان در بیمارستان داشته باشد. اگر دچار آکنه، قرمزی پوست یا بثورات پوستی هستید که اذیت می کند یا از بین نمی رود، فورا با پزشک خود تماس بگیرید. در صورتی که قرمزی یا تحریک کف دست یا پا دارید فورا به پزشک خود اطلاع دهید.
• مشکلات چشمی بسیار بد با دابرافنیب اتفاق افتاده است و گاهی اوقات منجر به از بین رفتن بینایی می شود. در صورتی که تاری دید ، از دست دادن بینایی یا تغییرات بینایی دارید، با پزشک خود فورا تماس بگیرید. در صورتی که نقاط رنگی یا هاله می بینید و یا اگر لامپ روشن شما را ناراحت می کند، با پزشک خود تماس بگیرید.
• اگر نقص G6PD دارید، مراقب باشید. کم خونی ممکن است اتفاق بیفتد.
• این دارو ممکن است بر باروری تاثیر بگذارد. مشکلات باروری ممکن است منجر به عدم توانایی بارداری یا پدر شدن شود. با پزشک صحبت کنید.
• مصرف این دارو در بارداری می تواند به جنین آسیب برساند.
• از روش های پیشگیری از بارداری مطمئن حین مصرف این دارو و حداقل تا دوهفته پس از قطع آن استفاده کنید.
• قرص های ضدبارداری و سایر روش های پیشگیری از باردرای مبتنی بر هورمون ممکن است به خوبی عمل نکند.از روش های دیگر مانند کاندوم حین مصرف این دارو و حداقل تا دوهفته پس از قطع آن استفاده کنید.

در صورت وقوع بارداری فورا با پزشک خود تماس بگیرید.

• با معده خالی، 1 ساعت قبل یا 2 ساعت بعد از غذا مصرف کنید.
• قرص را به طور کامل ببلعید و از آسیب به آن خودداری کنید.
• با پزشک خود درباره نوشیدن مقدار زیادی از مایعات و سایر روشهای کاهش از دست دادن مایعات صحبت کنید.اگر مایعات زیادی از دست بدهید ممکن است عوارض جانبی بیشتری را تجربه کنید.
• برای به دست آوردن بیشترین اثر، هیچ دوزی را از دست ندهید.
• حتی با وجود احساس بهبودی مصرف دارو را طبق دستور پزشک ادامه دهید.

• دوز فراموش شده را به محض به یاد آوردن مصرف کنید.اگر کمتر از 6 ساعت تا دوز بعدی باقی مانده است از آن صرف نظر کنید.از دوبرابر کردن یا افزایش دوز خودداری کنید.

گروه N ( طبقه بندی نشده )

بریگاتینیب , سورافنیب , وندتانیب , سریتینیب , ومورافنیب , کریزوتینیب , پوناتینیب , کابوزانتینیب , کوبیمتینیب , بینیمتینیب

نیندتانیب، میدوستارین، ترامتینیب، آفاتینیب، سانتینیب، بینیمتینیب، انکورافنیب، گیلتریتینیب، لاروترکتینیب، لوانتینیب، لورلاتینیب