اطلاعات دارویی ایووزیدنیب

Ivosidenib مولکول کوچک خوراکی  و مهارکننده آنزیم ایزوسیترات دهیدروژناز 1 (IDH1) جهش یافته است. جهشهای IDH1 می تواند منجر به افزایش سطح 2-هیدروکسی گلوتارات (2-HG) در سلولهای لوسمی شود. 2-HG آنزیمهای وابسته به آلفا کتوگلوتارات را مهار می کند ، و در نتیجه باعث اختلال در تمایزسلولهای خونی می شود.

در نمونه خون AML با IDH1 جهش یافته ، ivosidenib سطح داخل سلولی 2-HG کاهش داده و باعث تمایز سلولی شده است که منجر به افزایش درصد سلولهای میلوئیدی بالغ می شود.

جهشهای IDH1 در 6٪ تا 10٪ از بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد رخ می دهد

جذب:

پیک غلظت پلاسمایی: 4503 ng/Ml

زمان پیک غلظت پلاسمایی: 3 ساعت

AUC: 117,348 ng·hr/mL

پس از تجویز تک دوز در نمونه های سالم ، یک وعده غذایی پرچرب (900-1000 کالری : 500-600 کالری چربی ، 250 کالری کربوهیدرات و 150 کالری پروتئین) ivosidenib  باعث افزایش تا 98 درصدی پیک غلظت پلاسمایی وتا 25 درصدی AUC  شد.

Vd: 234 L

پروتئین بایندینگ: 92-96%

متابولیسم:

در درجه اول توسط CYP3A4 باN-dealkylation و مسیرهای هیدرولیز متابولیزه می شود

حذف:

دفع: دفع مدفوع (77٪ [67٪ ، بدون تغییر])؛ ادرار (17٪ [10٪ ، بدون تغییر])

نیمه عمر: 93 ساعت

کلیرینس: 4.3 L/hr

حداکثر مهار 2-هیدروکسی گلوتارات: تا روز 14

میانگین زمان پاسخ: 6.5 ماه

میانگین مدت زمان بهبودی کامل: 9.3 ماه

-لوسمی حاد میلوئید (تازه تشخیص داده شده): درمان لوسمی میلوئید حاد تازه تشخیص داده شده (AML) در بزرگسالان ≥75 سال (یا دارای شرایطی که استفاده از روش های شیمی درمانی را منع می کند) با جهش ایزوسیترات دهیدروژناز-1 (IDH1) که ازطریق یک آزمایش FDA تایید شده باشد.
- درمان AML عودکننده یا مقاوم به درمان در بزرگسالان با جهش IDH1 که توسط یک آزمایش FDA تایید شده باشد.

- لوسمی حاد میلوئید (تازه تشخیص داده شده): خوراکی: 500 میلی گرم یک بار در روز

درمان را تا حالت پیشرونده بیماری یا مشاهده سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. به مدت حداقل 6 ماه درمان را ادامه دهید تا زمان لازم برای پاسخ بالینی فراهم باشد.

- درمان AML عودکننده  یا مقاوم به درمان در بزرگسالان:

خوراکی: 500 میلی گرم یک بار در روز

درمان را تا حالت پیشرونده بیماری یا مشاهده سمیت غیرقابل قبول ادامه دهید. به مدت حداقل 6 ماه درمان را ادامه دهید تا زمان لازم برای پاسخ بالینی فراهم باشد.

تنظیم دوز:

موارد قطع کامل  دارو:

-سندرم گیلین باره

-علائم و نشانه های آریتمی تهدید کننده زندگی

سندرم Differentiation:

-کورتیکواستروئیدهای سیستمیک را تجویزکرده ومراقبت همودینامیک تا زمان رفع علائم و برای حداقل 3 روز

-اگر علائم شدید، 48 ساعت بعد از شروع کورتیکواستروئیدهای سیستمیک ادامه داشته باشد ،مصرف دارو را قطع کنید

-در صورت بهبود علائم به < درجه 2، درمان خود را ادامه دهید.

لکوسیتوز غیر عفونی:

WBC>  x 10^9/L  25 یا افزایش کل WBC نسبت به میزان پایه به میزان > x 10^9/L 15

-طبق روشهای استاندارد ، درمان با هیدروکسی اوره را شروع کنید ،

-در صورت بهبود کامل یا بهتر شدن لکوسیتوز، هیدروکسی اوره را به مرور قطع کنید.

- در صورت عدم بهبود لکوسیتوز با هیدروکسی اوره ، درمان را قطع کنید. هنگامی که لکوسیتوز برطرف شد ، درمان 500 میلی گرم در روز را از سر بگیرید

طولانی شدن فاصله QTc:

- > 480 تا  msec 500

سطح الکترولیت ها را به صورت بالینی کنترل و نظارت کنید

توجه ونظارت درخصوص مصرف همزمان با داروهای با اثر شناخته شده  بر طولانی شدن فاصله QT و تنظیم دوز

- درمان را قطع کنید

- پس از بازگشت فاصله QTc به < 480 msec دوز 500 میلی گرم در روز را دوباره شروع کنید

بعد از برطرف شدن طولانی شدن QTc ، ECG راحداقل هفته ای 1 بار به مدت 2 هفته مانیتور کنید -

-> msec 500

سطح الکترولیت ها را به صورت بالینی کنترل و نظارت کنید

توجه ونظارت درخصوص مصرف همزمان با داروهای با اثر شناخته شده  بر طولانی شدن فاصله QT و تنظیم دوز

- درمان را قطع کنید

-در صورت بازگشت فاصله QT < 480 msec درمان را با دوز 250 میلی گرم آغاز کنید.

- بعد از برطرف شدن طولانی شدن QTc ، ECG راحداقل هفته ای 1 بار به مدت 2 هفته مانیتور کنید

- اگر یک علت جایگزین برای طولانی شدن QTc قابل شناسایی شد، دوباره دوز را به 500 میلی گرم در روز افزایش دهید.

سمیت وابسته به دوز درجه 3 یا بالاتر

- درمان را قطع کنید تا سمیت به < درجه 2 کاهش یابد

- استفاده ازدوز 250 میلی گرم در روز؛ در صورت کاهش سمیت به < درجه 1 ، ممکن است دوز داروبه 500 میلی گرم افزایش یابد

اگر سمیت گرید 3 یا بالاتر تکرار شد درمان را قطع کنید.

مصرف همزمان با مهار کننده های قوی CYP3A4

اگر مهار کننده قوی CYP3A4 بایستی همزمان تجویز شود ، دوز را به 250 میلی گرم در روز کاهش دهید

اگر مصرف مهار کننده قوی CYP3A4 قطع شد ، حداقل به مدت 5 نیمه عمر مهار کننده قوی CYP3A4 صبر کنید ، و سپس به دوز توصیه شده 500 میلی گرم در روز بازگردید

نارسایی کلیه

ضعیف تا متوسط  (eGFR ≥30 mL/min/1.73 m²)  : هیچ اثر بالینی معنی دار بر روی فارماکوکینتیک ندارد

شدید  (eGFR <30 mL/min/1.73 m²) با بیماران نیازمند دیالیز: نامشخص

نارسایی کبدی

ضعیف تا متوسط  (Child- Pugh A or B): هیچ اثر بالینی معنی دار بر روی فارماکوکینتیک ندارد

شدید (Child-Pugh C): نا مشخص

مرحله پیش ازنقص شدید کبدی: خطرات و مزایای احتمالی را قبل از شروع دارودرمانی در نظر بگیرید

>10% قلبی و عروقی: ادم (32٪ تا 43٪) ، فاصله QT طولانی مدت بر ECG (21٪ تا 26٪) ، درد قفسه سینه (16٪) ، افت فشار خون (12٪)
سیستم عصبی مرکزی: خستگی (39٪ تا 50٪) ، سرگیجه (21٪) ، سردرد (11٪ تا 16٪) ، نوروپاتی (12٪ تا 14٪)
پوستی: بثورات پوستی (14٪ تا 26٪) ، خارش پوستی (14٪)
غدد درون ریز و متابولیک: کاهش پتاسیم سرم (31٪ تا 43٪) ، کاهش سدیم سرم (39٪) ، کاهش منیزیم سرم (25٪ به 38٪) ، افزایش اسید اوریک (29٪ تا 32٪) ، کاهش کلسیم سرم (25 کاهش فسفات سرم (21٪ تا 25٪) ، کاهش وزن (11٪)
دستگاه گوارش: اسهال (34٪ تا 61٪) ، کاهش اشتها (18٪ تا 39٪) ، حالت تهوع (31٪ تا 36٪) ، درد شکم (16٪ تا 29٪) ، استوماتیت (21٪ تا 28٪؛ درجه) گرید >3 : 3 ٪) ، یبوست (20٪ تا 21٪) ، استفراغ (18٪ تا 21٪) ، سوء هاضمه (11٪)
هماتولوژیک و انکولوژیک: کاهش هموگلوبین (54٪ تا 60٪؛ درجه ≥3: 43٪ تا 46٪) ، لکوسیتوز (36٪ تا 38٪؛ درجه ≥3: 7٪ تا 8٪) ، سندرم افتراق (19٪ تا 25 ؛ ؛ درجه ≥3: 11٪ تا 13٪)
کبدی: افزایش آلکالین فسفاتاز سرم (27٪ تا 46٪) ، افزایش آسپارتات آمینوترانسفراز سرم (27٪ تا 29٪) ، افزایش بیلی روبین سرم (16٪) ، افزایش آلانین آمینوترانسفراز سرم (14٪ تا 15٪)
عضلانی و اسکلتی: آرتروالژی (32٪ تا 36٪) ، میالژی (18٪ تا 25٪)
کلیه: افزایش کراتینین سرم (23٪ تا 29٪)
تنفسی: دیس پنه (29٪ تا 33٪) ، سرفه (14٪ تا 22٪) ، pleural effusion (13٪)
سایر: تب (23٪)

10%-1%
هماتولوژیک و انکولوژیک: سندرم Tumor lysis (8٪ ؛ درجه ≥ 3: 6٪)
قلبی و عروقی: ورم صورت ، افت فشار خون وضعیتی ، ادم محیطی
سیستم عصبی مرکزی: آتاکسی ، سندرم لوکوانسفالوپاتی خلفی قابل برگشت
پوستی: Acneiform eruption ، زخم پوستی ، لایه شدن پوست ، کهیر
غدد درون ریز و متابولیک: هیپوولمی
دستگاه گوارش: درد مری ، درد رکتال
عضلانی و اسکلتی عصبی: ضعف شدید
تنفسی: درد دهان و دندان

<1%
سندرم گيلن باره ، لکوانسفالوپاتي چند کانوني پیشرونده ، آریتمی بطنی ، فیبریلاسیون بطنی

کاربامازپین , کلسی تریول , رانولازین , ترفنادین , اسپارفلوکساسین , کینین , وندتانیب , پالونوسترون , دولاسترون , مفلوکین , دوفتیلید , بپریدیل , پازوپانیب , کنتراسپتیو تری فازیک , پرومازین , داساتینیب , پالیپریدون , پیماوانسرین , ومورافنیب , بوتاباربیتال , روفلومیلاست , ایکسازومیب , جفیتینیب , جمتوزومب , دوراویرین , بنزفتامین , ایسرادیپین , نیزولدیپین , کریزوتینیب , گرپافلوکساسین , هالوفانترین , میبفرادیل , داریفناسین , کوبیسیستات , دلاویردین , ریوسیگوآت , تاسیملتئون , کاریپرازین , ابماسیکلیب , آپرمیلاست , کابوزانتینیب , کوبیمتینیب , پالبوسیکلیب , گیلتریتینیب , گلاسدگیب , ایساووکونازونیوم , پرفلوترن , تمسیرولیموس , کلرازپات , بنزهیدروکدون/استامینوفن , تزاکافتور/ایواکافتور , رولاپیتانت , نتوپیتانت , هالاون

-بیماران تحت درمان با ivosidenib که علائم سندرم differentiation را تجربه کرده اند در صورت عدم درمان ممکن است برای این افراد کشنده باشد. علائم این بیماری شامل تب ، تنگی نفس ، هیپوکسی ، اینفیلتراسیون  ریوی ، افوزیون پلورال یا پریکاردیال ، افزایش سریع وزن یا ادم محیطی ، افت فشار خون و نارسایی کبد ، کلیه است.

-اگر به سندرم افتراق مشکوک هستید، درمان کورتیکواستروئیدی و نظارت همودینامیک را تا زمان رفع علائم آغاز کنید

-در کارآزمایی بالینی ، بیماران مبتلا به AML عود شده یا مقاوم تحت درمان با ivosidenib،  سندرم تمایز را تجربه کردند

- در بیماران مبتلا به سندرم QTc طولانی مادرزادی ، نارسایی احتقانی قلب ، ناهنجاری های الکترولیت یا افرادی که داروهایی مصرف می کنند که باعث طولانی شدن فاصله QTc می شود ،به مانیتور مکرر و بیشتر نیاز است.

-سندرم گیلین بار در مطالعات بالینی رخ داده است. بر بروز علائم جدید نوروپاتی حرکتی و / یا حسی مانند ضعف یک طرفه یا دو طرفه ، تغییرات حسی ، پاراستزی یا مشکل در تنفس نظارت کنید.

-شمارش گلبولهای خون و پارامترهای خونی را قبل از شروع درمان ، حداقل یک بار در هفته برای ماه اول ، هر هفته درمیان برای ماه دوم و یک بار در ماه برای طول درمان انجام دهید.

- برای ماه اول درمان ، هر هفته کراتین فسفوکیناز خون را کنترل کنید

- در3 هفته اول درمان حداقل هفته ای یک بار و در طول درمان حداقل یک بار در ماه ECG را کنترل کنید.

در مطالعات حیوانی عوارض جانبی مشاهده شد. استفاده از ایووزیدنیب در دوران بارداری ممکن است باعث آسیب به جنین شود.

در خانم های باردار هیچ گونه اطلاعاتی در مورد خطر ناشی از نقص و سقط جنین وجود ندارد با این حال اگر این دارو در دوران بارداری استفاده می شود ، یا اگر بیمار هنگام مصرف این دارو باردار شد ، به بیمار در مورد خطر بالقوه برای جنین هشدار دهید.

از وجود ivosidenib یا متابولیت های آن در شیر انسان ، تأثیرات آن بر روی شیر مادر یا اثرات آن بر تولید شیر ، اطلاعاتی در دست نیست . بسیاری از داروها در شیر دفع می شوند و به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در کودکان شیرخوار ، توصیه می کنند مادران در طول درمان و حداقل 1 ماه پس از آخرین دوز از شیر دهی خودداری کنند.