اطلاعات دارویی انترکتینیب

انتراکتینیب گیرنده تروپومیوزین تیروزین کینازهای ( TRKA ، TRKB و TRKC ) را مهار می کند. TRKB ، TRKA و TRKC به ترتیب توسط ژنهای گیرنده نوروتروفیک تیروزین کیناز NTRK2 ، NTRK1 و NTRK3 رمزگذاری می شوند. انتراکتینیب همچنین پروتوانکوژنیک تیروزین پروتئین کیناز ROS1 و آناپلاستیک لنفوما کیناز (ALK) را مهار می کند. M5 (متابولیت اصلی فعال انتراکتینیب) فعالیت مشابه (در شرایط آزمایشگاهی) را در برابر TRK ، ROS1 و ALK نشان داد. امتزاج پروتئین ها که شامل TRK ، ROS1 یا ALK kinase می شوند، به عنوان محرک انکوژنیک عمل کرده تا بیش فعالی در مسیرهای سیگنالینگ downstream را  تقویت نموده و در نتیجه تکثیر سلولی کنترل نشده رخ می دهد.

انتراکتینیب و متابولیت فعال آن چندین مسیر که به زنده ماندن و تکثیر سلولی کمک می کند را سرکوب می کنند. این سرکوب تعادل را به نفع آپوپتوز تغییر می دهد و از این طریق از رشد سلول های سرطانی جلوگیری می کند و باعث کوچک شدن تومور میشود.

-حالت پایدار درطی1 هفته برای انترکتینیب  و 2 هفته برای M5 بدست می آید
-زمان پیک پلاسمايی: 4-6 ساعت (سطح پلاسماي انتركتينيب ؛ دوز 600 ميلي گرم)
-غلظت پیک پلاسمایی:
• دوز واحد: 2250 نانومولار(انترکتینیب)؛ 622 نانومولار(M5)
• حالت پایدار: 3130نانومولار(انترکتینیب)؛ 1250 نانومولار(M5
-AUC
• دوز واحد: 31800 نانومولار• ساعت (انترکتینیب)؛ 10.200 نانومولار • ساعت (M5)
• حالت پایدار: 48000 نانومولار • ساعت (انترکتینیب)؛ 24000 نانومولار • ساعت (M5)
-پروتئین بایندینگ:> 99٪ (انترکتینیب و M5)
-حجم توزیع : انترکتینیب 551 لیتر؛  M5 (متابولیت): 81.1 لیتر
-متابولیسم
در درجه اول توسط CYP3A4 متابولیزه می شود( ~ 76 درصد). متابولیت فعال M5 را تشکیل می دهد (تشکیل شده توسط CYP3A4).
-کلیرانس: 19.6 لیتر در ساعت (انترکتینیب )؛ 52.4 لیتر در ساعت (M5)
-نیمه عمر: 20 ساعت (انترکتینیب )؛ 40 ساعت (M5)
-دفع: مدفوع (83٪ [36٪ به عنوان انترکتینیب بدون تغییر؛ 22٪ M5]) ادرار (3٪)

سرطان سلولهای غیرکوچک ریه

-سرطان سلول های غیر کوچک ریه
-تومورهای جامد با امتزاج ژنی نروتروفیک کیناز رسپتور تیروزین 

بزرگسالان:
-سرطان سلول غیر کوچک ریه (متاستاتیک) ، ROS1 مثبت: خوراکی: 600 میلی گرم یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول.
تومورهای جامد (با امتزاج ژن گیرنده نوروتروفیک تیروزین کیناز): خوراکی: 600 میلی گرم یک بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول.
کودکان:
تومورهای جامد (با امتزاج ژن گیرنده نوروتروفیک تیروزین کیناز)
<12 سال: ایمنی و کارآیی اثبات نشده است
≥12 سال:
دوز توصیه شده بر اساس مساحت سطح بدن (BSA) است.
 0.91-1.1 مترمربع: 400 میلی گرم روزانه
 1.11-1.5 مترمربع: 500 میلی گرم روزانه
> 1.5 مترمربع : 600 میلی گرم روزانه
تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول درمان را ادامه دهید

ندارد.

ندارد

اسهال , یبوست , کم آبی , سردرد , ادم , کاهش اشتها , سرفه , تهوع , دردشکمی , سرگیجه , کاهش فشارخون , عفونت دستگاه ادراری , آمبولی ریوی , کاهش کلسیم خون , افزایش کراتینین , نوروپاتی محیطی , پنومونی , کاهش فسفات خون , افزایش وزن , خواب آلودگی , خستگی , استفراغ , آنمی , آرترالژی , آتاکسی , افزایش لیپاز , اختلالات بینایی , افزایش آلکالین فسفاتاز , کاهش آلبومین خون , ضعف عضلانی , راش , هایپر گلیسمی , دیس پنه , درد پشت , نوتروپنی , لنفوپنی , سنکوپ , اختلال شناختی , هایپرکالمی , افیوژن پلورال , میالژی , نارسایی ریوی حاد , تغییرات خلقی , هایپوناترمی , افزایش AST و ALT , سپسیس , هایپراورسمی , هیپوکسی

افزایش کراتینین، آنمی، هیپراوریسمی ، خستگی، یبوست، دیسژوزی، افزایشAST، ادم، لنفوپنی، افزایش ALT ، هایپوناتریمی، اسهال ، دیستزی ، تهوع، هیپوکلسمی ، هیپوفسفاتمی ، دیس پنه ، افزایش لیپاز ، هیپو آلبومینمی ، سرگیجه ، نوتروپنی ، میالژیا ، اختلال شناختی ، کاهش آمیلاز ، هیپرکالمی، افزایش وزن، افزایش آلکالین فسفاتاز، سرفه، استفراغ، پیرکسیا، آرترالژی، اختلالات بینایی،نوروپاتی حسی محیطی، سردرد، آتاکسی، درد شکم، خواب الودگی، عفونت دستگاه ادراری، کاهش اشتها، ضعف عضلانی ، درد پشت،  درد شدید، راش، اختلالات خلقی ،کم آبی بدن، عفونت ریه، پنومونی، پلورال افیوژن ، سپسیس، آمبولی ریوی، نارسایی ریوی، هایپرگلیسمی، هیپوکسی، سنکوپ، ضعف عضلانی، آتاکسی، اختلالات خواب 

کاربامازپین , اسپارفلوکساسین , کینین , دولاسترون , بپریدیل , پازوپانیب , پالیپریدون , پیماوانسرین , ومورافنیب , جمتوزومب , لنواتینیب , اپرپیتانت , اریترومایسین , الانزاپین , پروپافنون , پیموزاید , تترابنازین , سنوبامات , تازمتوستات , تلوتریستات , وکسلوتور , توکاتینیب , نتوپیتانت , فدراتینیب , ایسترادیفیلین , اوزانیمود , لفامولین , اوسیلودروستات , سلپرکاتینیب , روکاپاریب , سیپونیمود , لاروترکتینیب , پیتولیسانت , کینیپریستین/دالفوپریستین , استری پنتول , اینداکاترول , انکورافنیب , ازوگابین , گلاسدگیب , تریکلابندازول , فوستاماتینیب , کوبیسیستات , دگارلیکس , لوفکسیدین , الاگولیکس , کونیواپتان , رومیدپسین , تلاوانسین , بریگاتینیب , تیپراناویر , الیگلوستات , کریزوتینیب , لومفانترین , سریتینیب , پاسیروتاید , اسلی کاربازپین استات , دیو تترابنازین , ایلوپریدون , اریبولین , اینوتوزوماب , پانوبینوستات , ریبوسیکلیب , ایبوتیلاید , دوفتیلید , میفه پریستون , هیسترلین , نلفیناویر , فوسامپرناویر , پریماکین , دروندارون , ریتوناویر , کلروکین , تورمیفن , وندتانیب , مورافنیب , لوپیناویر , بکساروتن | داروی ضد سرطان , نفازودون , ساکویی ناویر | ساکیناویر , ایواکافتور , افاویرنز , ایندیناویر , اس سیتالوپرام , لوپرولاید استات , فلکاینید | فلکایینید , کلوفازیمین , داروناویر , رانولازین , هیدروکسی کلروکین , وراپامیل , کلاریترومایسین , کلرپرومازین , کلوبازام , کلوزاپین , گرانیسترون , متادون , مدافینیل , موکسی فلوکساسین , نیلوتینیب , هالوپریدول , ریسپریدون , سانی تینیب , سوتالول , سورافنیب , سیپروفلوکساسین , فلووکسامین , تتراسیکلین , ترازودون , تریپتورلین , تیوریدازین , دسیپرامین , دیزوپیرامید | دیسوپیرامید , هالاون

- افزایش شکستگی گزارش شده است. فوراً بیماران مبتلا به علائم شکستگی ها (مانند درد ، تغییر در تحرک ، دفرمیتی) را ارزیابی کنید
-افزایش ترانس آمیناز کبدی گزارش شده است.
-Hyperuricemia وهمچنین اسید اوریک بالا گزارش شده است.
- اختلالات بینایی از جمله تاری دید ، فتوفوبی ، دیپلوپیا، اختلال در بینایی ، فتوپسی ، آب مروارید و  vitreous floaters رخ داده است.
-بر اساس گزارش های بدست آمده در انسان ها با جهش مادرزادی که منجر به تغییر در سیگنالینگ TRK می شود، یافته های حاصل از مطالعات حیوانی و مکانیسم عملکرد آن، ممکن است در هنگام تجویز به یک زن باردار آسیب جنین ایجاد شود.
- طولانی شدن QT گزارش شده است. بیماران با حداقل 1 ارزیابی ECG پس از شروع دوره ، طولانی شدن فاصله QT بیشتر از 60 میلی ثانیه پس از شروع درمان را تجربه کردند
- عوارض جانبی CNS، از جمله اختلال شناختی ، اختلالات خلقی ، سرگیجه و اختلالات خواب گزارش شده است.
- در کارآزمایی های بالینی CHF  رخ داده است. در بیماران مبتلا به CHF ، میانگین زمان شروع 2 ماه بود. میوکاردیت در غیاب CHF نیزرخ داده است.

- آزمایشهای کبدی را در ماه اول درمان هر دو هفته یکبار و پس از آن ماهانه و مطابق با دستورات بالینی انجام دهید.
- سطح اسید اوریک سرم را قبل از شروع و بطور دوره ای در طول درمان بررسی کنید
- فاصله QT و سطح الکترولیت ها را در ابتدای درمان و به طور دوره ای در طول درمان بررسی کنید
- به بیماران توصیه شود در صورت بروز واکنشهای جانبی CNS از کار با ماشینهای خطرناک و رانندگی خودداری کنند.
- ejection fraction بطن چپ را قبل از شروع درمان در بیماران با علائم یا ریسک فاکتورهای شناخته شده برای CHF ارزیابی کنید
- محصولات حاوی گریپ فروت مهار کننده های CYP3A4 هستند. در طول درمان از مصرف این محصولات خودداری کنید
- از مصرف همزمان با سایر داروهای با پتانسیل شناخته شده برای طولانی تر کردن فاصله QT خودداری کنید
- از تجویز همزمان با یک القا کننده های قوی یا متوسط CYP3A​​ و یک مهار کننده های قوی یا متوسط ​​CYP3A خودداری کنید.
- بیماران را  بر اساس موارد زیر برای درمان انتخاب کنید:
• سرطان سلول غیر کوچک ریه: وجود بازچینی ROS1
• تومورهای جامد موضعی پیشرفته یا متاستاتیک: وجود یک امتزاج ژن NTRK
- به صورت خوراکی با غذا یا بدون غذا میل کنید

ممنوع است

-این دارو می تواند به جنین در حال رشد آسیب برساند.
-قبل از شروع درمان ، منفی بودن بارداری را در زنان با توان باروری تأیید کنید.
-در صورت استفاده از این دارو در دوران بارداری ، یا اگر بیمار هنگام مصرف این دارو باردار شد ، باید بیمار در مورد آسیب احتمالی جنین آگاه شود .
- به بیماران با پتانسیل تولید مثلی توصیه كنید كه در دوران درمان و حداقل به مدت 5 هفته بعد از درمان  از روشهای پیشگیری از بارداری استفاده كنند.
- به بیماران مرد با پارتنرهای دارای پتانسیل تولید مثلی توصیه کنید تا از روشهای پیشگیری از بارداری مؤثر در طول درمان و به مدت 3 ماه بعد از آن استفاده کنند.

- اثرات آن در نوزادان شیرخوار ناشناخته است.
-به دلیل احتمال بروز عوارض جانبی در شیرخواران، به زنان شیرده توصیه کنید که در طول درمان و به مدت 7 روز بعد از قطع دارو از شیردهی خودداری کنند.

بینیمتینیب , توکاتینیب