اطلاعات دارویی برنتوکسی مب

برنتوکسی ماب ودوتین یک ترکیب داروی آنتی بادی (ADC) است که از 3 جزء تشکیل شده است: 1) آنتی بادی IgG1 کایمریک خاص CD30 2) یک عامل برهم زننده میکروتوبول ، monomethylauristatin E (MMAE) ؛ و 3) یک اتصال دهنده دی پپتیدی قابل تجزیه پروتئاز (که با پیوند کووالانسی MMAE را به cAC10 متصل می کند). این مجموعه به سلولهایی که CD30 را بیان می کنند متصل می شود و یک مجموعه را تشکیل می دهد که وارد سلول داخلی شده و MMAE آزاد می کند. MMAE به لوله ها متصل شده و شبکه میکروتوبول های سلولی را مختل می کند و باعث توقف چرخه سلولی (مرحله G2 / M) و آپوپتوز می شود.

برنتوکسی ماب ودوتین با جلوگیری از پیشرفت چرخه سلولی فاز G2 به M از طریق بر هم خوردن شبکه میکروتوبول سیتوزولی ، باعث آپوپتوز سلولهای توموری می شود ، بنابراین از رشد و تکثیر تومور جلوگیری می کند.
لنفوم هوچکین (HL) با سلولهای بدخیم رید-استرنبرگ مشخص می شود که CD30 ، نشانگر لنفوم سلول بزرگ را بیان می کنند. تا مارس 2018 ، دستورالعمل های شبکه جامع سرطان ملی ایالات متحده برای بیماران مبتلا به HL پیشرفته (مرحله III / IV بیماری) توصیه می کند درمان با آدریامایسین ، بلئومایسین ، وینبلاستین و داکاربازین (ABVD) ، یا بلئومایسین ، اتوپوزید ، آدریامایسین ، سیکلوفسفامید ، وین کریستین ، پروکاربازین و پردنیزون (BEACOPP) به عنوان رژیم های خط اول انجام شود. BEACOPP پله ای منجر به زنده ماندن بدون پیشرفت بیشتر می شود ، اما هیچ تفاوتی در بقای کلی ندارد.
پیشرفت اخیر در فناوری ، تغییر جدیدی را در درمان سرطان با هدف قرار دادن مولکولهای خاص ایجاد کرده است. برنتوکسیماب ودوتین، سلولهای بدخیم HL را به طور انتخابی هدف قرار می دهد. اثر برنتوکسیماب ودوتین (1.8 میلی گرم بر کیلوگرم) بر روی فاصله QTc در یک مطالعه با برچسب باز و تک گروهی در 46 بیمار با تشخیص بدخیمی های خون بیان کننده CD30 بررسی شد. مصرف برنتوکسیماب ودوتین باعث کاهش میانگین QTc قلب> 10 میلی ثانیه از سطح پایه نشد. افزایش کوچکتر در فاصله QTc متوسط ​​(<10 میلی ثانیه) را نمی توان رد کرد زیرا این مطالعه شامل بازوی دارونما و بازوی کنترل مثبت نبود

توزیع: 6 تا 10 لیتر برای MMAE

اتصال پروتئین:  68٪ تا 82٪ برای MMAE

متابولیسم: MMAE: حداقل ، عمدتا از طریق اکسیداسیون توسط CYP3A4 / 5

نیمه عمر حذف: نهایی: 4 تا 6 روز برای ADC

3 تا 4 روز برای MMAE

زمان رسیدن به اوج اثر: ADC: در پایان تزریق. MMAE: 1 تا 3 روز پس از پایان تزریق

دفع: MMAE: مدفوع (~ 72٪ [از MMAE بهبودی] ، در درجه اول بدون تغییر). ادرار

لنفوم های هوچکینی , نوع پیشرفته mycosis fungoides (لنفوم پوستی T) , لنفوم سلول T محیطی

لنفوم سلول بزرگ بزرگ آناپلاستیک پوستی اولیه ، عود کننده (pcALCL)
لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک سیستمیک (sALCL) ، قبلاً درمان نشده
لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک سیستمیک ، عود کننده

لنفوم هوچکین ، پیشرفته ، قبلاً درمان نشده: وریدی: 1.2 میلی گرم در کیلوگرم (حداکثر دوز: 120 میلی گرم) هر 2 هفته (در ترکیب با دوکسوروبیسین ، وینبلاستین و داکاربازین [AVD] ؛ برنتوکسی ماب را ظرف 1 ساعت بعد از اتمام AVD شروع کنید) تا حداکثر 12 دوز ، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیر قابل قبول (کانورز 2018). پیشگیری اولیه را با G-CSF (فیلگراستیم) شروع کنید که از چرخه 1 شروع می شود.
لنفوم هوچکین ، عود کننده یا مقاوم به درمان: وریدی: 1.8 میلی گرم در کیلوگرم (حداکثر دوز: 180 میلی گرم) هر 3 هفته ، تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت های غیرقابل قبول ادامه یابد (یونس 2012)
لنفوم هوچکین ، درمان تلفیقی بعد از پیوند سلولهای بنیادی خونساز (HSCT): وریدی: 1.8 میلی گرم در کیلوگرم (حداکثر دوز: 180 میلی گرم) هر 3 هفته ، حداکثر تا 16 سیکل ، پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل قبول ادامه یابد (Moskowitz 2015) . در طی 4 تا 6 هفته پس از HSCT یا پس از بهبودی از HSCT ، درمان را شروع کنید.

Mycosis fungoides (بیان کننده CD-30) ، عود کننده: وریدی: 1.8 میلی گرم در کیلوگرم (حداکثر دوز: 180 میلی گرم) هر 3 هفته ، حداکثر تا 16 سیکل ، تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول ادامه یابد (پرینس 2017)
لنفوم سلول T محیطی (بیان کننده CD30) ، قبلاً درمان نشده: وریدی: 1.8 میلی گرم بر کیلوگرم (حداکثر دوز: 180 میلی گرم) هر 3 هفته به مدت 6 تا 8 دوز (در ترکیب با سیکلوفسفامید ، دوکسوروبیسین و پردنیزون). پیشگیری اولیه را با G-CSF (فیلگراستیم) شروع کنید که از چرخه 1 شروع می شود.
لنفوم سلول بزرگ بزرگ آناپلاستیک پوستی اولیه ، عود کننده (pcALCL): وریدی: 1.8 میلی گرم در کیلوگرم (حداکثر دوز: 180 میلی گرم) هر 3 هفته ، حداکثر تا 16 سیکل ، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیر قابل قبول ادامه یابد (پرینس 2017)
لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک سیستمیک (sALCL) ، قبلاً درمان نشده: وریدی : 1.8 میلی گرم در کیلوگرم (حداکثر دوز: 180 میلی گرم) هر 3 هفته برای 6 تا 8 دوز (در ترکیب با سیکلوفسفامید ، دوکسوروبیسین و پردنیزون)
لنفوم سلول بزرگ آناپلاستیک سیستمیک ، عود کننده: وریدی: 1.8 میلی گرم در کیلوگرم (حداکثر دوز: 180 میلی گرم) هر 3 هفته ، تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت های غیرقابل قبول ادامه یابد (Pro 2012)

مصرف همزمان با بلئومایسین (به دلیل مسمومیت ریوی).
حساسیت بیش از حد به برنتوکسی ماب یا هر یک از اجزای فرمولاسیون 
بیمارانی که مبتلا به لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده هستند یا قبلا مبتلا بوده اند.

اسهال , یبوست , سردرد , کاهش وزن , کاهش اشتها , سرفه , تهوع , استفراغ , نوروپاتی , ادم محیطی , تب1 , پنومونی , خارش , ترومبوسیتوپنی , خستگی , درد شکمی , آنمی , آرترالژی , آلوپسی , لرز , دیس پنه , نوتروپنی , هایپرگلایسمی , میالژی , هپاتوتوکسیسیتی , آستنیا (ضعف فیزیکی و کاهش سطح انرژی) , عفونت مجاری تنفسی فوقانی , اسپاسم عضلانی , نوروپاتی حسی محیطی , سلولیت , راش ماکولوپاپولار

جفیتینیب , واکسن مننگوکوک کنژوگه , بلئومایسین , روفلومیلاست , دیپیرون

نگرانی های مربوط به عوارض جانبی:
• سرکوب مغز استخوان: نوتروپنی درجه 3 یا 4 ، ترومبوسیتوپنی و کم خونی ممکن است رخ دهد. نوتروپنی ممکن است شدید و یا طولانی مدت باشد (≥ 1 هفته). تب نوتروپنیک (گاهی کشنده) نیز گزارش شده است. قبل از هر دوز ، شمارش خون را کنترل کنید. نظارت مکرر برای بیماران مبتلا به نوتروپنی درجه 3 یا 4 را در نظر بگیرید. ممکن است به پشتیبانی از فاکتور رشد ، قطع دوز ، کاهش یا قطع نیاز داشته باشد. پیشگیری اولیه را با G-CSF (فیلگراستیم) که با چرخه 1 شروع می شود ، در بیمارانی که برنتوکسیماب ودوتین را در ترکیب با شیمی درمانی برای لنفوم هوچکین قبلاً درمان نشده یا لنفومهای سلول T محیطی که قبلاً درمان نشده اند ، انجام دهید
• سمیت پوستی: سندرم استیونز-جانسون (SJS) و نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) گزارش شده است (که کشنده است). در صورت بروز SJS یا TEN (و مدیریت مناسب را آغاز کنید).
• سمیت دستگاه گوارش: پانکراتیت حاد (مقداری کشنده) مشاهده شده است. سایر عوارض جدی و کشنده دستگاه گوارش (از جمله خونریزی ، انسداد ، سوراخ شدن ، فرسایش ، زخم ، انتروکولیت ، کولیت نوتروپنیک و ایلئوس) نیز گزارش شده است. خطر عوارض دستگاه گوارش ممکن است در بیماران مبتلا به لنفوم با درگیری قبلی دستگاه گوارش افزایش یابد. در صورت بروز علائم جدید یا بدتر شدن دستگاه گوارش (از جمله درد شدید شکم) ، ارزیابی و مدیریت به موقع تشخیصی باید انجام شود.
• سمیت کبدی: سمیت کبدی جدی ، از جمله مرگ و میر ، رخ داده است. موارد با آسیب کبدی ، همراه با افزایش ترانس آمینازها و یا بیلی روبین مطابقت داشت. بعضی از آنها بعد از دوز اولیه یا بعد از جراحی مجدد رخ داده اند. خطر ابتلا به سمیت کبدی ممکن است با بیماری کبدی موجود ، افزایش آنزیم های پایه کبدی و داروهای همزمان افزایش یابد. آنزیم های کبد و بیلی روبین را کنترل کنید. برای مسمومیت کبدی جدید ، بدتر یا مکرر ، ممکن است تأخیر در درمان ، کاهش دوز یا قطع آن لازم باشد.
• هایپرگلیسمی: هایپرگلیسمی ، از جمله هایپرگلیسمی با شروع جدید ، تشدید دیابت از قبل موجود و کتواسیدوز (از جمله مرگ و میر) گزارش شده است ، از جمله موارد 3 و 4. زمان متوسط ​​شروع قند خون 1 ماه بود (دامنه: تا 10 ماه). افزایش قند خون بیشتر در بیماران با افزایش توده بدن یا دیابت رخ می دهد. گلوکز سرم را کنترل کنید در صورت مشاهده هایپرگلیسمی ، داروهای ضد قند خون را همانطور که از نظر بالینی نشان داده شده ، تجویز کنید.
• عفونت: عفونت جدی ، از جمله عفونت های فرصت طلب (به عنوان مثال ، ذات الریه ، باکتریمی ، سپسیس یا شوک سپتیک) گزارش شده است (برخی از آنها کشنده است). از نظر علائم و نشانه های عفونت های باکتریایی ، قارچی یا ویروسی نظارت کنید.
• واکنش های تزریق / آنافیلاکسی: واکنش های تزریق ، از جمله آنافیلاکسی گزارش شده است. هنگام تزریق این موارد را کنترل کنید. برای آنافیلاکسی ، فوراً و به طور دائم مداخلات پزشکی مناسب را انجام دهید. برای واکنش مرتبط با تزریق ، تزریق را قطع کرده و مداخله پزشکی مناسب را انجام دهید. پیش تزریق را برای تزریقات بعدی انجام دهید(با استامینوفن ، آنتی هیستامین و یا کورتیکواستروئید).
• نوروپاتی محیطی: نوروپاتی محیطی شایع است و به طور کلی تجمعی است. نوروپاتی معمولاً حسی است ، اگرچه نوروپاتی حرکتی نیز مشاهده شده است. نوروپاتی در بیش از نیمی از بیمارانی که برنتوکسی ماب ودوتین را به عنوان مونوتراپی دریافت می کردند کاملاً برطرف شد. تقریباً یک چهارم بهبود نسبی داشته است. نوروپاتی در برخی از بیماران بهبود نیافته است. در بیمارانی که برنتوکسی ماب را به عنوان یک عامل واحد دریافت می کنند ، زمان متوسط ​​شروع نوروپاتی (هر درجه) 3 ماه (دامنه: تا 12 ماه) و زمان متوسط ​​از شروع تا وضوح یا بهبود هر درجه 5 ماه بوده است (دامنه : تا 45 ماه) در بیمارانی که برنتوکسیماب در ترکیب با شیمی درمانی دریافت می کنند ، زمان متوسط ​​شروع نوروپاتی (هر درجه) 2 ماه (دامنه: تا 7 ماه) و زمان متوسط ​​از شروع تا وضوح یا بهبود هر درجه 2 تا 4 ماه بوده است. (دامنه: تا 45 ماه) نوروپاتی تقریباً در نیمی از بیماران دریافت کننده برنتوکسیماب همراه با شیمی درمانی به طور کامل برطرف شد. ~ 12 تا 24 درصد بهبود نسبی داشته است. علائم نوروپاتی (هیپوستزی ، هایپرستزی ، پارستزی ، ناراحتی ، احساس سوزش ، درد نوروپاتیک یا ضعف) را کنترل کنید. قطع ، کاهش یا قطع دوز ممکن است برای نوروپاتی جدید یا بیش از حد توصیه شود.
• لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده: [اخطار Boxed ایالات متحده]: موارد لکوآنسفالوپاتی چند کانونی پیشرونده (PML) و مرگ ناشی از عفونت ویروس JC گزارش شده است. سرکوب سیستم ایمنی بدن به دلیل درمان های قبلی شیمی درمانی یا بیماری زمینه ای نیز ممکن است در ایجاد PML نقش داشته باشد. علائم و نشانه های شروع جدید ناهنجاری های سیستم عصبی مرکزی (به عنوان مثال ، تغییر در خلق و خو ، حافظه ، شناخت ، عدم هماهنگی حرکتی و  یا ضعف ، اختلالات گفتاری و / یا بینایی) باید با مشاوره مغز و اعصاب ، MRI مغز یا بیوپسی مغز ارزیابی سریع را انجام دهند. زمان شروع علائم در شروع درمان متفاوت است. در برخی موارد در طی 3 ماه از قرار گرفتن در معرض اولیه دارو رخ می دهد. از درمان با علائم بروز جدید که منجر به PML می شود ، خودداری کنید. در صورت تأیید تشخیص PML قطع شود.

• سمیت ریوی: سمیت غیر عفونی ریوی (به عنوان مثال ، پنومونیت ، بیماری بینابینی ریه ، سندرم دیسترس تنفسی حاد) ، که کشنده است ، در بیمارانی که برنتوکسی ماب ودوتین دریافت کرده اند گزارش شده است. از نظر علائم و نشانه های مسمومیت ریوی (به عنوان مثال سرفه ، تنگی نفس) نظارت کنید.
• سندرم لیز تومور: سندرم لیز تومور (TLS) ممکن است رخ دهد. خطر TLS در بیماران با بار تومور زیاد یا تکثیر سریع تومور بیشتر است. از نزدیک نظارت کنید

نگرانی های مربوط به بیماری:
• اختلال کبدی: از مصرف در بیماران با نارسایی کبدی متوسط ​​تا شدید خودداری کنید (کلاس های B و C Child-Pugh). در بیماران با اختلال خفیف (کلاس A-Child-Pugh) دوز کمتری لازم است. فراوانی سمیت درجه 3/4 (و مرگ و میر) در بیماران با اختلال متوسط ​​یا شدید افزایش یافت (در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کبد). یک جز component برنتوکسیماب ودوتین ، عامل برهم زننده میکروتوبول ، مونومتیلوریستاتین E (MMAE) از نظر کبدی دفع می شود. قرار گرفتن در معرض MMAE در بیماران با اختلال کبدی ~ 2.2 برابر افزایش می یابد.
• اختلال کلیوی: از مصرف در بیماران با اختلال شدید کلیه (CrCl <30 میلی لیتر در دقیقه) خودداری کنید. فراوانی سمیت درجه 3/4 (و مرگ و میر) در بیماران با اختلال شدید (در مقایسه با بیماران با عملکرد طبیعی کلیه) افزایش یافت. جز component برنتوکسیماب ودوتین ، ماده مخل میکروتوبول MMAE از طریق کلیه دفع می شود. قرار گرفتن در معرض MMAE در بیماران با نقص شدید افزایش می یابد.

نامشخص

بر اساس مکانیسم عمل و داده های حیوانی ، برنتوکسی ماب ودوتین در صورت تجویز به یک زن باردار ممکن است باعث آسیب به جنین شود.

مشخص نیست که آیا برنتوکسیماب ودوتین در شیر مادر وجود دارد یا خیر. با توجه به احتمال بروز واکنشهای جانبی جدی در نوزاد شیرخوار، تولید کننده شیردهی را در طول درمان توصیه نمی کند.

لنفوم های هوچکینی آنتی نئوپلاستیک